tamiflu(凶猛的流感，热卖的“神药”)

本文来自微信公众号：X-MOLNews‍‍‍‍

今年这个冬天流感来势汹汹，不知道全国各地的小伙伴们身体是否安康，反正本君的一家老小是挨个感冒发烧个遍。据说，幼儿园是这样子的。

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孩子们呢？儿童医院呢！

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照理说，到医院看病孩子的症状能缓解，家长的情绪能舒缓，然而现实是这样的：

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10小时是真是假不好说，但是4-6小时是真实存在的。甚至本君所在城市儿童医院的朋友说，前几天夜间市领导的孙子到儿童医院就诊，生生等了5小时。各大医院凡有儿科接诊能力的，已经全员加班支援急诊，应对流感。

据中国流感监测网络2019年第1周（2018年12月31日－2019年1月6日）发布的数据，我国内地南北方省份流感活动水平继续上升，目前已经进入流行高峰期，但整体活动水平低于去年同期。暴发疫情数逐渐增多，也明显低于去年同期暴发疫情数。检测到的流感病毒主要亚型是甲型H1N1，其次为A(H3N2)亚型，但也能检测到极少量的B(Victoria)和B(Yamagata)系。病原学分析未发现影响流感病毒传播力、疾病严重性和耐药性的变异，病毒对神经氨酸酶抑制剂敏感。

在各大医院中，神经氨酸酶抑制剂磷酸奥司他韦（Oseltamivir）再次成为明星药物，许多地区甚至出现断货情况。在国家卫健委2018年11月发布的《医务人员流感培训手册》中也明确提到了奥司他韦作为流感抗病毒推荐药物^[1]。一时间，不少家长微信群甚至网络文章都把奥司他韦誉为对抗流感、甲流的“神药”，大有“有病治病、无病强身”的趋势。本君今天就要为各位朋友介绍一下这个药物的研发始末，吃药也得吃个明白。

磷酸奥司他韦为Gilead Science制药厂开发的新药，后来转让给Roche制药厂联合开发。该药1999年11月首次登陆瑞士和美国，商品名为TAMIFLU®（达菲），目前已经在全球60多个国家和地区上市，为全球公认的防治流感目前最有效的药物之一。奥司他韦（Oseltamivir）长这个样子。

奥司他韦。图片来源：Wikipedia

这个结构好特别，居然没有苯环，甚至没有一个芳香环。奥司他韦的研发充分体现了结构生物学对药物化学的指导作用。奥司他韦的作用靶点是神经氨酸酶，它分布在病毒表面，催化这样一个生化反应。

图片来源：Current Medicinal Chemistry ^[2]

看出眉目了吧，奥司他韦环内双键模拟的是这个过程的中间态2的构象，因此换成苯环还真不行。神经氨酸酶抑制剂的研发起点也就是上述过程，其里程碑事件就是神经氨酸酶与唾液酸（3）共晶复合物的结构解析。

图片来源：Current Medicinal Chemistry ^[2]

正是在这样的蛋白结构信息基础上，广大的药物化学家开发出了各种神经氨酸酶抑制剂。其中，Gilead研发的GS 4071活性非常突出。

图片来源：Current Medicinal Chemistry ^[2]

美中不足的是，GS 4071这个化合物的口服生物利用度非常低，在大鼠中仅有5%。为解决这一问题，Gilead的药物化学家选择了前药策略，将羧基酯化得到了奥司他韦。这一策略使得口服奥司他韦之后体内呈现出高浓度的GS 4071。在若干流感病毒感染的动物模型中以及后期的临床试验中，奥司他韦呈现出非常好的疗效，最终于1999年被FDA批准上市。其整个研发流程从化合物的合成，筛选到最终的批准上市仅用了7年的时间（1992-1999），这研发速度在整个新药研发领域绝对算得上是个奇迹啦。这也充分体现出结构生物学在基于靶点的药物发现中起到的重要作用。

简述完了奥司他韦的研发之路，咱们还是友情提示一下该药物的使用方法。在此之前要强调一点，尽管有不少证据证明及时服用奥司他韦能抵抗流感病毒，但奥司他韦是处方药，须严格遵医嘱使用。

按照奥司他韦最新版的说明书，其适应症如下：

1．用于成人和1岁及1岁以上儿童的甲型和乙型流感治疗（磷酸奥司他韦能够有效治疗甲型和乙型流感，但是乙型流感的临床应用数据尚不多）。患者应在首次出现症状48小时以内使用（理想状态为36小时内）。

2．用于成人和13岁及13岁以上青少年的甲型和乙型流感的预防。

至于如何区分自己是普通感冒还是流感，有没有并发细菌感染，本君奉劝大家到医院验血检查，哪怕是社区医院也可以完成该检验，而不要自己根据网上的一些文章自己随意判断。至于要不要做流感病原学检测区分到底是什么类型的流感病毒，本君认为，鉴于病原学检测有一定的时间周期，大家可以将症状向医生描述清楚，医生会根据经验和目前流感的流行情况初步诊断，病人可以在等待病原学检测结果的时候按医嘱用药。毕竟，“在首次出现症状48小时以内使用（理想状态为36小时内）”这一点对于奥司他韦的效果来说还是比较重要的。

至于预防，本君认为最好的预防手段还是接种流感疫苗。奥司他韦毕竟有不少副作用的报道，最常见的是恶心、呕吐等胃肠道反应，也有其他中枢神经系统的不良反应。此外，保持良好个人卫生习惯（勤洗手、出门佩戴口罩），少去人群聚集的地方，经常锻炼提高身体免疫力，都是很靠谱的方案。是否是高危人群，是否需要服用奥司他韦，一定要经过医生诊断决定，而不能轻易相信药店里的销售以及微信群里的熟人。

最后附上国家疾控中心提供的图解《医务人员流感培训手册》供大家防范于未然，希望大家远离流感，平安过年。

图片来源：中国疾病预防控制中心 ^[1]

【X-MOL提示：本文内容仅属学术研究范畴，不能指导临床药物的使用。任何处方药物的服用与停用，都应以医嘱为准！】

参考资料：

1.http://www.chinacdc.cn/yyrdgz/201811/t20181127_197550.html

2. Discovery and Development of GS 4104 (oseltamivir) An Orally Active Influenza Neuraminidase Inhibitor, Current Medicinal Chemistry, 2000, 7, 6, 663-672, DOI: 10.2174/0929867003374886

（本文由乐只君子供稿）