医趋势说

近些年，随着生物制药的大热，以CAR-T为代表的基因疗法成为最璀璨的一颗新星。

正如CAR-T疗法漫长的演化过程一样，RNAi逐渐走向成熟，以其特异性、高效性、简单性与广泛性在后基因组时代脱颖而出。

RNAi技术前景广阔，尤其在Alnylam公司研发了整整20年以来首个获批上市的首款RNAi药物后，RNAi成为“兵家必争”之地！

RNAi曾一度收获诺贝尔奖的荣光，被认为是21世纪基因疗法的突破口。

它是由双链RNA诱发的基因沉默现象，研究人员利用这项技术阻碍特定基因的转录或翻译来抑制基因表达，达到治疗疾病的目的。

自2018年8月首款RNAi药物的获批，RNAi行业成为医药巨头的宠儿！

• 2018年8月：辉瑞与BioNTech签订高达4.25亿美元战略合作，开发基于mRNA的流感疫苗。
• 2018年10月：罗氏宣布与Ionis开发IONIS-FB-L Rx用于治疗补体介导的疾病。此次合作将利用Ionis在RNA靶向治疗方面的领导地位，开发针对多种疾病的IONIS-FB-L Rx靶向因子B（FB）。GA患者的2期研究计划于2019年初开始。
• 2018年10月：Alexion与Dicerna达成相关合作。根据协议，Alexion和Dicerna将合作发现和开发皮下递送的GalXC RNAi分子，这些分子针对两个补体途径靶点，用于治疗补体介导的疾病。
• 2018年10月：礼来与Dicerna达成和研究合作，双方将利用Dicerna专有的GalXCRNAi技术平台，将新药靶点推向临床开发和商业化，重点关注心脏代谢疾病、神经变性和疼痛领域。根据协议，Dicerna将获得1亿美元的预付款，以及1亿美元的股权投资。

RNAi领域欣欣向荣，目前已有150多种药物在开展临床试验。

首款RNAi药物获批，杨森投37亿进军RNAi领域

那么，RNAi究竟有什么魔力能够吸引让这么多的医药巨头砸重金研究开发呢？它对应研发的药物能否成为一款引爆全球的重磅药物呢？那就让我们来看看Alnylam公司，它可是研发了整整20年以来获批上市的首款RNAi药物！

Alnylam成立于2002年，致力于通过RNAi开发一系列全新的创新药物。

独闯黑夜 （RNAi低迷期），踏入黎明

在RNAi的低迷期时，Alnylam公司一直坚持RNAi药物的研发。守得云开见月明，2018年8月10日和8月30日，Alnylam公司的RNAi药物Onpattro（商品名：patisiran）分别获得美国和欧盟批准，用于成人患者治疗hATTR引起的多发性神经病变。Patisiran是RNAi现象被发现整整20年以来获准上市的首款RNAi药物。

该药通过静脉输注给药，旨在靶向甲状腺素运载蛋白（TTR）的信使RNA（mRNA）以阻断TTR蛋白的生成，这将有助于减少沉积并促进TTR淀粉样蛋白在外周组织中的清除，并恢复这些组织的功能。仅在刚刚获批的季度，Patisiran的销售额就已达到50万美元。

2019年1月7日，Alnylam 公司公布的2018年Patisiran第四季度全球收入显示：

• Patisiran 2018年第四季度的全球净产品收入（未经审计）为 11-12万美元。
• 截至2018年底，美国和欧盟的200多名患者正在接受商业Patisiran治疗，全球约有550名患者正在接受patisiran治疗。

12月6日，Alnylam宣布2019年的研发计划，将继续推进Patisiran的全球推广。预计2022年其销售额将达到12.2亿美元。

这一年，对于Alnylam来说是具有里程碑意义的时刻，对于RNAi来说也是具有划时代的意义。

诺华、健赞、武田药品、百健艾迪、美敦力、麦迪逊医药等多家公司从梦中惊醒，在RNAi巨大商机的诱惑下，纷纷投资RNAi行业，研发RNAi药物。

杨森下血本进军RNAi

2018年10月初，强生旗下杨森制药与Arrowhead达成合作，开发治疗乙型肝炎病毒（HBV）的RNAi候选药物，该笔合作协议总金额超过37亿美元，几乎是2018年TOP10 RNA公司合作规模的一半，令人惊讶！杨森将支付1.75亿美元首付并以每股23美元购买7500万美元的ARWR股权。

杨森的嗅觉灵敏！RNAi药物Onpattro刚刚获批不久，它就瞅准第三代皮下注射RNAi候选药物，这种药物可以为慢性HBV患者提供潜在的治疗方法。要知道：全球可是有2.5亿慢性乙肝患者。

如此大的市场空间，杨森才敢下此 “狠手”。ARWR嫁入豪门，ARO-HBV的临床开发从此吃穿不愁本应是件好事，但ARWR却觉得“彩礼”收的不够，37亿是贱卖！但是，要知道杨森2018年收购研究溶瘤病毒领域公司BeneVir Biopharm与总共才花了10亿美元，而且这家公司的部分药物都已处在临床开发阶段，市场反响很好。不禁感叹，杨森这次在RNAi领域可是下了血本！

RNAi曲折历程：欲戴其冠，必承其重

然而RNAi万众瞩目的背后，充斥着心酸。

RNAi探索期

◆ 1990年，约根森（Jorgensen）研究小组研究查尔酮合成酶对花青素合成速度的影响时发现这一现象。当时，约根森推测外源转入的编码基因抑制了花中内源基因的表达。

◆ 1995年，Guo和Kemphues在线虫中发现了RNA干扰现象。

◆ 1998年，Andrew Z. Fire 等在秀丽隐杆线虫中进行反义RNA抑制实验时发现，作为对照加入的双链RNA相比正义或反义RNA显示出了更强的抑制效果。并且将这种现象命名为RNA干扰（RNAi）。

◆ 2006年，安德鲁·法厄与克雷格·梅洛（Craig C. Mello）由于在RNAi机制研究中的贡献获得诺贝尔生理及医学奖

RNAi低迷期

2007-2013年

经历了技术探索和市场启动期RNAi已经处于产业爆发前夜。在RNAi机制获得揭示后，资本市场已经进入非理性的繁荣期，数家大型制药公司在并未考虑其技术障碍的情况下相继投入数十亿美元，开始将一些已有的技术研发转向RNAi 治疗，尤其是那些遗传靶点确凿，但没有药物的疾病。

但是，很多制药公司为了争夺“第一家进入临床”的头衔，过早的将药物推进临床研究。结果可想而知：一方面药物无法轻易的被递送至靶细胞；另一方面药物的药效很差、副作用很大。临床实验宣告失败！

此后因为技术问题和临床结果低于预期，制药巨头开始砍掉RNAi项目。

◆ 2010年，已经在RNAi技术研发中投入了将近5亿美元的罗氏制药终止了RNAi的内部研发；

◆ 2011年，辉瑞和雅培退出RNAi治疗领域；

◆ 紧接着默克也关闭了他们在2006 年耗资11亿美元从Sirna Therapeutics公司得到的RNAi实验室。

RNAi领域的发展似乎被宣判死刑！

RNAi回暖、转折期

◆ 2013年，罗氏和Isis达成一项3.92亿美元的RNAi药物交易◆ 2014年，罗氏和支付4.5亿美元收购丹麦的RNAi专业研究公司Santaris◆ 2014年，赛诺菲以7亿美元收购小核酸药企 Alnylam的12%股份等

RNAi领域才渐渐回暖。

直至2018年8月首款RNAi药物patisiran正式上市，沉寂12年的RNAi进入一个新的时代。自此，这项技术打开了通往新天地的大门，让我们看到了基因沉默在治疗疾病中的希望。

基因疗法：RNAi优势与方向

自1989年首例基因治疗方案获得授权到去年，全球备案的基因治疗临床试验已达3578项，试验遍布五大洲，跨越38个国家，64.9%的试验在美洲（2012的65.1%），欧洲有23.2%（28.3%在2012），亚洲达到6.5%（从2012的3.4%）。

基因疗法逐渐走向成熟，成为医药领域研究的热点。CAR-T的成功之路就是最好的举证。

RNAi的兴起再次为这一领域注入新的活力。

RNAi以其高度的特异性，针对同源基因共有序列的RNAi则只能导致同源基因失活，不影响其他内源性mRNA的表达；高效率，少量的dsRNA分子就可以完全抑制相应基因的表达；简单性，广泛性，在后基因组时代脱颖而出，成为基因治疗中的佼佼者！

RNAi应用领域

RNAi在基因功能研究中的应用

通过RNAi特异沉默基因表达，比较基因沉默前后生物表型的变化，可以阐明基因的功能。科学家们发现：

• 利用RNAi技术沉默马铃薯白线虫的FMRF酰胺类多肽（FLP）基因，马铃薯白线虫的运动功能受到了阻碍，表明flp对马铃薯白线虫的正常运动功能是必须的。
• 利用RNAi技术沉默番茄的SlMADS1基因，番茄果实成熟时间缩短，参与果实成熟的乙烯合成基因和乙烯应答基因表达水平均上调，乙烯产量比野生型增加近2-4倍，结果表明SlMADS1是番茄果实成熟的重要负调控因子。

RNAi在信号传导通路研究中的应用

信号传导是一个十分复杂的过程，传统的缺失突变技术和RNAi技术相结合可以方便确定信号传导通路中各个基因的上下游关系：

研究发现用dsRNA干扰果蝇细胞系来研究胰岛素信号传导通路，得到的结果与已知胰岛素信号传导通路完全一致，表明RNAi技术可用于分析复杂的信号传导通路。RNAi技术克服研究信号传导通路传统方法重组蛋白非生理聚集及转染效率不高的缺点 ，并且具有简单、快速、重复性好等优势。

RNAi在疾病治疗方面的作用

RNAi作为一种抵御病毒的手段，科学家们发现：

• 针对HIV-1复制的早期和晚期，设计针对HIV-1基因组不同区域的siRNAs，并转染人类细胞系，结果证明RNAi能够降低HIV-1基因组的RNA，并降低HIV-1的复制；
• 针对HIV-1共同受体CXCR4设计的siRNA可高效抑制细胞表面CXCR4蛋白的表达，阻断HIV-1株对CXCR4-U87-C细胞的急性感染，并抑制病毒复制

RNAi可以有效的抑制了肿瘤细胞的生长，Alaylam公司研制的包裹在脂质体中作用于纺锤体驱动蛋白(KSP)及VEGF的特异性siRNA (ALN-VSP02)，具有阻滞细胞周期的作用，并能抑制肿瘤血管生成，已完成治疗肝癌的I期临床试验。

随着RNAi在各领域的渗入，其研究前景广阔！

21世纪是医学生物的时代，是基因疗法的时代，也很可能是RNAi的时代。

RNAi的发展尽管饱经风霜，最后还是艳阳高照，蜕变重生。理想与现实，总是不太相同，或许这才是医学发展，药物研发的真谛。RNAi冰河已破，谁能拔得头筹，让我们拭目以待！